Santa Isabel tem esse nome em homenagem a Santa Isabel de Aragão, Rainha de Portugal, e a sua origem é no ano de 1770 quando ocorre a sua formação ligada indiretamente à conquista do ouro.
Como era um dos primeiros municípios a compor o Vale do Paraíba no sentido São Paulo–Rio de Janeiro, recebeu toda a influência e costumes da região, pois inicialmente surgiu como lar de vale-paraibanos que partiam anteriormente da região em busca de Ouro Preto e Congonhas do Campo, em Minas Gerais, onde se destacava a produção de ouro. Ao retornarem após o esgotamento das minas, esse pessoal espalhou-se pelo Vale de acordo com sua conveniência, estabelecendo na região a cultura do café, que na época do império era a principal fonte de recursos.
O caminho entre a capital imperial Rio de Janeiro e a importante província de São Paulo teve seu movimento aumentado com o passar do tempo e o governo imperial notou que seria importante construir povoações ao longo dessa rota para facilitar acesso a recursos como mantimentos, pouso e troca de animais das caravanas em trânsito, surgindo assim Pindamonhangaba, Guaratinguetá, Taubaté e Jacareí.
Próximo à cidade de Jacareí havia uma fazenda denominada Morro Grande, cuja área era muito grande. Nessa fazenda havia um pequeno número de índios e escravos que formavam um povoado. Esse pequeno povoado vivia tranquilamente, e pouco a pouco teve sua irrisória população aumentada, algumas famílias iam se estabelecendo por ali, atraídas pelo Comércio em desenvolvimento e pela abertura de estrada que servia com opção para os que iam até o Vale.
Depois de aproximadamente um século, a população do povoado cresceu tendo na pecuária e na agricultura a sua principal fonte de renda. Nesse ínterim, o Morro Grande desmembrou-se em muitas outras fazendas e foi elevado a categoria de freguesia (Paróquia de Santa Isabel) por meio do Bispo de São Paulo, Frei Manoel Joaquim Gonçalves de Andrade, a 5 de janeiro de 1812. O seu primeiro vigário foi o padre José Veloso do Carmo.
Em 25 de junho de 1812 teve sua transformação para “Vila Santa Isabel”. Em 1832, foi criado o município de Santa Isabel, desmembrado do território de Mogi das Cruzes por Decreto Lei da Regência do Império em nome do Imperador Dom Pedro II, datado de 1 de julho de 1832.
Depois, em 13 de novembro de 1832, novo Decreto baixado pelo então Ministro do Império, Nicolas de Campo Vergueiro, determinou que aquele decreto fosse remetido à Câmara Municipal de Mogi das Cruzes, para que se determinasse pelo Juiz de Paz do distrito que se procedesse a eleição de vereadores para o novo município. Esta eleição ocorreu no dia 8 de junho de 1833 sendo que os eleitos foram empossados em 3 de julho de 1833, na sede de Vila Santa Isabel.
Por força da Lei Estadual n° 135, de 30 de maio de 1893, a referida Vila foi elevada a categoria de município e foi designado sede de comarca, através de Lei n° 80, datada de 25 de Agosto de 1892.
Em 18 de abril de 1870, Santa Isabel contava com uma cadeia, uma Casa de Câmara, e, além da igreja matriz, as igrejas do Rosário e de Santo Antônio, hoje demolida.